Jan urodził się w Pomuku (Nepomuk) koło Pragi. Rok jego przyjścia na świat nie jest dokładnie znany.  Jego ojciec, Velfia, był miejscowym urzędnikiem.  Pierwsza ścisła wiadomość o Świętym pochodzi z roku 1370.  Figuruje on wtedy jako kleryk zatrudniony w charakterze notariusza w kurii biskupiej w Pradze.   W roku 1380 został wyświecony na kapłana i otrzymał probostwo przy kościele św. Galla (Gawła) w Pradze.  Równocześnie pełnił dalej obowiązki notariusza przy arcybiskupie Janie Jenzensteinie.  W roku 1381 metropolita wysłał Jana na studia uniwersyteckie w Pradze, a potem w Padwie (1382-1387).  Wrócił do Pragi w charakterze doktora prawa.  Został mianowany kanonikiem - proboszczem przy kolegiacie św. Idziego, a dwa lata później kanonikiem - proboszczem przy kościele świętych Piotra i Pawła w Wyszehradzie.  W roku 1390 arcybiskup mianuje św. Jana archidiakonem i proboszczem w Saaz.  Niedługo tu wszakże zabawił, gdyż stąd metropolita powołał Jana na swojego wikariusza generalnego.

W tym czasie w Czechach panował Wacław IV Luksemburczyk.  Znany był z hulaszczego życia i swej niechęci do Rzymu.  Grabił też bez skrupułów dobra kościelne.  W nim to kapłan - odstępca, Jan Hus, znajdzie w niedalekiej przyszłości potężnego protektora.   Szczególny gniew żywił król wobec arcybiskupa, znanego z gorliwości pasterskiej.  By umniejszyć zakres jego władzy, król postanowił utworzyć nowe biskupstwo, wykrojone z archidiecezji praskiej.  Skorzystał więc z tego, że umierał opat benedyktyński w Kladruby i tam chciał osadzić upatrzonego przez siebie kandydata na biskupa, a klasztor zamienić na jego pałac i kurię.  Na szczęście zakonnicy dowiedzieli się o tym wystarczająco wcześnie i w miejsce zmarłego opata zdążyli wybrać nowego.

W takiej sytuacji w sieć intryg królewskich został wplątany również Jan Nepomucen.   Jako wikariusz generalny wysyłał pisma z protestem, w imieniu arcybiskupa natychmiast zatwierdził nowego opata, rzucił klątwę na wicekanclerza królewskiego za to, że ten dopuszczał się publicznych bluźnierstw i szydził z wiary świętej.  Doszło do tego, że król w przypływie gniewu chciał aresztować biskupa wraz z całą kapitułą, a nawet go zgładzić.  Na wiadomość o tym, biskup ze swoimi prałatami, schronił się w swoim zamku w Rudnicach.

Wtedy król umyślił podstęp: zaproponował metropolicie koniec wojny i zawarcie pokoju.  Zaprosił więc biskupa wraz z kapitułą  na dwór królewski w Pradze.  Kiedy zaś ci przybyli, kazał puścić wolno biskupa i jego kapitułę, a aresztować Jana Nepomucena, prałata Mikołaja Pruchnika i prałata Wacława Knoblocha.  Wreszcie pod wieczór wypuścił jeszcze Knoblocha, a pozostawił w areszcie Nepomucena i Pruchnika.  Obu kapłanów poddano torturom, po których wypuszczono prałata, ale kazano mu złożyć przysięgę, że nikomu nie powie o zadanych mękach.

Całą teraz zemstę wywarł Wacław IV na św. Janie Nepomucenie.  Poddano go znów wyszukanym mękom.  Świadkowie stwierdzili, że sam król brał udział w tych katuszach, aby w ten sposób nasycić żądzę zemsty na Janie i biskupie, którego ten był prawą ręką.  Po bestialskich torturach, na wpół żywego Jana, zrzucono w nocy z mostu Karola IV do Wełtawy.  Stało się to ok. 20. marca 1393 roku.

Ciało Kapłana - Męczennika znaleziono dopiero po wielu dniach, 17. kwietnia, i pochowano je tymczasem w kościele św. Krzyża w pobliżu rzeki.  Potem przeniesiono jego śmiertelne szczątki do grobowca pod katedrą.

W latach późniejszych pojawiła się wiadomość, że św. Jan Nepomucen zginął w obronie tajemnicy spowiedzi.  Pierwsza informacje o tym podał w swojej Kronice historyk austriacki Tomasz Ebendorfer z Haselbach (ok. 1450).  Pisze on, że Święty był indagowany przez króla w sprawie wydania grzechów jego małżonki, której Jan był spowiednikiem.  Historyk ten słyszał o tym w Pradze, kiedy tam się znalazł w roku 1433.  Podobną opinię wyraża także kanonik Paweł Zydek w swoim dziele Spravovna, wydanym w roku 1477.  Niestety, autorzy nie podają źródeł, z których zaczerpnęli te informacje. 

Ciało Świętego spoczywa w katedrze św. Wita w Pradze.  Jest rzeczą ciekawą, że podobnie jak język św. Antoniego w Padwie, tak i język św. Jana zachował się cało po nasze czasy.

Św. Jan Nepomucen jest patronem dobrej spowiedzi, spowiedników i penitentów.